《Top ten news stories in 2024》
文章地址：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02500-z
DOI：10.1186/s40168-018-0401-z
期刊：Nature biotechnolgy
发布时间：2024年12月4日
《2024年十大热点新闻》
7 Foundation models build on ChatGPT tech to learn the fundamental language of biology
8 CAR-Ts sweep into autoimmunity
9 A new class of mRNA drugs targets poison exons
10 Biotechs take multiplexing into animal models to accelerate drug discovery
文章地址：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02500-z
DOI：10.1186/s40168-018-0401-z
期刊：Nature biotechnolgy
发布时间：2024年12月4日
《2024年十大热点新闻》
7 Foundation models build on ChatGPT tech to learn the fundamental language of biology
科学家们正在使用在大量未标记数据集上训练的更复杂的 AI 算法来开发可以“解释”生物数据的模型，以帮助指导生物分子设计。
类似于产生 GPT-4 的 AI 方法现在正在产生“基础模型”，这些模型可以对 DNA、RNA 和蛋白质的结构和功能进行复杂的预测，并能够根据现实世界的生物学和进化原理生成新的生物分子。
今年 7 月，techbio 初创公司 EvolutionaryScale 发布了一篇描述 ESM3 的预印本，ESM3 是一种 AI 算法**，它利用大量的结构、序列和功能数据来指导蛋白质设计。**
作为演示，该公司生产了一种 ESM3 生成的绿色荧光蛋白 （GFP），该蛋白与任何已知的 GFP 仅共享 58% 的氨基酸序列，同时仍提供与天然蛋白质相同的亮度。“它真的可以解决这些非常复杂的提示组合，”EvolutionaryScale 联合创始人兼首席科学家 Alexander Rives 说。“你可以给它这些原子级的指令，也可以给它一些高级的关键词，然后模型就会想出如何生成一些符合这些提示的连贯的东西。”此次发布恰逢该公司宣布从包括 Nvidia 和 Amazon 在内的支持者那里筹集了 1.42 亿美元的种子资金。
其中许多模型被描述为基础模型。**这个术语由斯坦福大学以人为本的人工智能研究所的研究人员于 2021 年创造，广泛描述了人工智能模型，这些模型通过在大量未注释的数据集上进行“预训练”的过程，获得了在一系列不同问题中表现良好的能力。**这与生物学界的大多数机器和深度学习算法形成鲜明对比，后者通常专注于非常具体的任务。
“一年半前，在我们的推介中，我们会自豪地谈论我们如何拥有 40 种不同的机器学习模型，”RNA 药物发现公司 Deep Genomics 的创始人兼首席创新官 Brendan Frey 说。然而，事实证明，维护、扩展和整合不同的模型来预测不同但交叉的生物过程，如 RNA 转录、剪接或多聚腺苷酸化，这太具有挑战性了。作为解决方案，该公司开发了 BigRNA，这是一个基础模型，可以对 RNA 生物学的所有这些方面以及更多方面做出稳健的预测。
生物基础模型的早期工作集中在蛋白质的生成设计上。例如，BioMap 团队已经证明，他们的蛋白质语言模型 xTrimoPGLM 可以预测蛋白质的结构、稳定性和与其他分子靶标相互作用的能力。这反过来又使科学家能够设计具有特定功能和特性的定制分子。BioMap 与多个外部合作，以利用他们的模型进行 AI 引导的蛋白质设计。其中包括与 Sanofi 于 2023 年 10 月启动的抗体工程合作伙伴关系，最终证明价值高达 10 亿美元。
RNA 疗法的设计是 Atomic AI 的 ATOM-1 基础模型的中心目标，该模型在 2023 年 12 月的 bioRxiv预印本中进行了描述。创始科学家兼机器学习负责人 Stephan Eismann 表示，研究界一直在努力预测基于 RNA 的药物及其靶标的结构和理化性质。“存储在蛋白质数据库中的 RNA 3D 结构数量比蛋白质小几个数量级，”他说。为了解决这个问题，Atomic AI 科学家进行了广泛的化学映射实验，使用引入结构依赖性 RNA 核苷酸修饰模式的试剂，随后可以通过测序破译这些模式。他们能够使用生成的模型来准确预测 RNA 折叠，以及溶液稳定性等其他特性，Eismann 认为，根据详细的功能规格，将相同的模型应用于 RNA 的从头设计应该相当简单。
8 CAR-Ts sweep into autoimmunity
生物技术公司正在配备 CAR-T 细胞来破坏 B 细胞——不是为了治疗血癌，而是为了对抗多发性硬化症和一系列自身免疫性疾病。
2024 年 3 月发表了第一批临床发现，表明工程化 CAR-T 细胞可以消耗进行性多发性硬化症中的致病性 B 细胞。Kyverna Therapeutics 发布的这些早期结果为已经沸腾的领域增添了动力。6 月，iCell Gene Therapeutics 在维也纳举行的欧洲风湿病协会联盟大会上发表的一项针对系统性红斑狼疮 （SLE） 患者的 1 期研究表明，CAR-T 疗法消除了 12 名接受治疗的患者中的 11 名的所有自身抗体，而疾病反应的患者在长达 4.5 年内保持无病和无药物治疗。在其他早期临床研究的安全性和结果的鼓舞下，一些公司和学术中心正在启动试验来测试这种治疗自身免疫性疾病的新方法（表 1）。尽管 Kyverna 在 6 月份公布的狼疮肾炎患者的中期数据喜忧参半，但对持续治疗选择的希望正在激发人们对 CAR-T 细胞疗法这一新篇章的兴奋。
Cartesian Therapeutics 正在设计仅在患者中瞬时表达的 CAR-T 细胞。其方法使用 mRNA 转染来驱动患者来源细胞中 BCMA 定向 CAR 的表达。一旦这些细胞被注入体内，它们就会分裂，mRNA 被降解，CAR 表达丢失。这种策略意味着无需为进入的 T 细胞创造空间，因此患者在输注前不需要艰苦的淋巴细胞耗竭和住院治疗。与永久改性细胞不同，它有机会控制剂量并可能减少副作用。“我们已经克服了一些传统上难以将 CAR-T 疗法带给更广泛的患者群体的障碍，”Cartesian 的首席安全官 Chris Jewell 说。
CAR-T 细胞在自身免疫性疾病中持久作用的线索来自德国埃尔朗根大学研究人员领导的一项富有同情心的使用计划。他们观察了 15 名患有三种自身免疫性疾病之一的患者的 B 细胞水平，这些患者在一次性服用 CD19 CAR-T 细胞后长达两年内处于无药物缓解状态。CAR-T 输注后，患者的 B 细胞被迅速消除。CAR-T 细胞水平随后迅速下降。大约 3.5 个月后，当被消除的 B 细胞被身体取代时，新的 B 细胞具有幼稚表型。CAR-T 细胞重置了 B 细胞免疫系统，将其清除了疾病。
9 A new class of mRNA drugs targets poison exons
公司正在将嵌入在 mRNA 转录本中的毒外显子作为恢复严重儿科癫痫和其他遗传疾病中野生型蛋白质丰度和细胞适应性的策略。
在一项测试一类针对毒性或毒外显子的新型治疗方法的早期研究中，患有 Dravet 综合征（一种严重的遗传性癫痫）的人表现出意想不到的实质性改善。STK-001 是 Stoke Therapeutics 开发的一种反义药物，可显着减少在开始研究性治疗之前每天中位发作 17 次的患者的癫痫发作次数。这些可能是 STK-001 的早期试验结果，但对于更广泛的领域，它们值得注意，因为它们表明针对毒外显子的策略确实可以上调蛋白质表达以对抗由基因突变引起的缺陷。其他公司正在寻找类似的毒药来治疗其他未解决的遗传驱动疾病。
毒外显子是具有过早终止密码子的小外显子，如果存在，则会“毒害”mRNA 转录本并将其标记为废料堆。这种 mRNA 中毒是一种进化上保守的自我调节形式，在所有真核生物中都至关重要。当包含在 mRNA 转录本中时，这些毒外显子会影响选择性剪接，导致其通过无义介导的衰变途径降解。这种机制不仅有助于从转录组中去除有缺陷的 mRNA 分子，而且标记“有毒”RNA 以供处置有助于细胞在不同组织中塑造蛋白质丰度。公司已经发现，用药这些超保守的元件来调节转录和调整细胞中的蛋白质产生。根据生物学背景，针对毒外显子的药物可以增强有益的蛋白质或抑制有害的蛋白质。
10 Biotechs take multiplexing into animal models to accelerate drug discovery
公* * 司正在将治疗测试从塑料孔转移到混合体内筛选，通过在单只动物中同时筛选多种候选药物来生成生理相关数据。
今年 4 月，Gordian Biotechnology 获得了 6000 万美元的资金，并制定了一项加速基因疗法以解决衰老问题的大胆战略。Gordian 正在同时给个体动物注射许多基因标记的候选疗法，然后分析每种疗法对不同靶组织中单个细胞的独特影响。Gordian 是少数但越来越多的公司之一，这些公司正在寻求高通量体内动物试验策略，包括 Vevo Therapeutics 和 Manifold Bio 等初创公司，以及 Ginkgo Bioworks 等老牌生物技术公司。
作者：开源生信
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